全球共有19亿人超重，其中6亿肥胖患者，4200万学龄前小胖子。拯救胖子是一个严肃课题，肥胖并不总是暴饮暴食或不运动的问题，而是受遗传和环境因素共同作用。研究发现ADCY3基因突变可导致严重肥胖，并增加2型糖尿病的风险。

　　研究已经证明，在控制能量稳态、食欲和体重方面，瘦素-黑皮质素信号途径发挥作用。然而，涉及这条信号通路的一些基因功能丧失性突变，只能解释不到5%的肥胖病例，大部分肥胖病例的遗传病因并没有找到。

　　2015年，研究发现，LEP、LEPR和MC4R肥胖相关基因突变可解释约30%的严重肥胖病例。

　　巴基斯坦旁遮普省一个近亲家族，是相对比较封闭和遗传稳定的人类族群。全外显子组测序(WES)，对其中138名严重早发性肥胖症患者及117名家庭成员。来自三个不相关家族的4名严重肥胖儿童，具有ADCY3纯合突变，包括一个剪接位点突变、一个移码突变和非同义错义突变，研究没有报告任何其他可能导致单基因肥胖的隐性突变。

　　隐性突变可以理解为基因型AA，不知道怎么就突变成Aa。隐形突变想要表达性状，需两个都是Aa基因型的人结婚，后代才有四分之一的概率是aa基因型。

　　隐形遗传基因病其患病概率还是蛮低的，但血缘关系亲近的封闭族群中就不一样，概率将会大大升高，所以不能近亲通婚。

在四个受影响的家庭中鉴定ADCY3突变过程

　　对欧洲-美国血统非同族的一肥胖家庭儿童进行外显子测序，发现一个影响ADCY3的复合杂合突变。研究人员指出，ADYC3中所有这些突变位点都是高度保守的，都可能会影响ADYC3蛋白的功能，这表明它们具有进化意义。

　　格林兰岛上的因纽特人群中同样发现ADCY3遗传变异，降低了ADCY3相关RNA表达，与2型糖尿病、肥胖症风险显著增加有关。

　　一个基因突变真可以导致严重肥胖吗?

　　实验中，敲除ADYC3的小鼠会食欲增加并变得肥胖，只选择性消融该基因表达也会导致小鼠脂肪量增加。与野生型小鼠相比，ADYC3功能获得性突变的小鼠有更少的脂肪，可以显著抵抗高脂饮食喂养中的肥胖。

　　ADCY3遗传突变又是如何导致肥胖的呢?研究揭示，ADCY3腺苷酸环化酶3蛋白和MC4R黑色素皮质素受体共同定位于下丘脑神经元的初级纤毛，神经元影响大脑的摄食行为和能量稳态，初级纤毛影响神经元信号传导，ADCY3蛋白和MC4R蛋白则又是相关信号转导的重要物质。

小鼠下丘脑神经元(红色，蓝色为细胞核)和它们的初级纤毛(绿色)

　　基因突变会影响能量稳态和摄食行为的信号传导，从而导致严重的肥胖，增加糖尿病风险。你怎么都减不下来，可能就是某个基因的问题。如果清楚什么样的突变会导致肥胖，科学家们就可以制造出针对性的更有效的药物。